アイソレータ

カサンドラ・カニア | 2023 年 3 月 9 日

可能な限り安全な滅菌医薬品を提供するという使命と一貫した成長により、受託製造会社であるバークシャー・ステリル・マニュファクチャリング (BSM) は、凍結乾燥機を備えた完全自動の 100% アイソレーターベースの滅菌充填/仕上げラインに投資しました。

充填/仕上げラインは主に Steriline が供給しており、小規模および臨床製造に重点を置く製薬会社およびバイオテクノロジー会社向けに、注射器、カートリッジ、およびバイアルをバルクおよびすぐに使用できる (RTU) タブで処理します。

新しいラインを設置する前、BSM の施設では、ガラス バイアル (バルクまたは RTU) で 2 ～ 100 ミリリットル (mL)、ガラスまたはポリマー シリンジで 0.5 ～ 10 mL、ガラスまたはポリマー カートリッジで最大 3 mL の充填生産範囲がありました。 ガラスバイアルに入った製品は、液体の状態で密閉することも、凍結乾燥（フリーズドライ）することもできます。

2021 年、この委託製造業者は生産能力と能力を拡大するために 2,000 万ドルを投資しました。 この投資には、追加の実験室および倉庫スペースのほか、新しい充填ラインと凍結乾燥機に備えるために同社のクリーンルーム施設を 2 倍に増強することが含まれていました。

BSM は、RTU 槽アクティブ除染システムを含む、60,000 ユニット バッチのバイアル (バルクおよび RTU)、シリンジ、または 10R バイアルで最大 35,000 ユニット バッチまでの凍結乾燥機能を備えたカートリッジを収容できる充填ラインを必要としていました。

同社は現地パートナーを評価し、Colanar に充填機、Genesis Packaging Technologies にキャッピング機、IMA に凍結乾燥機を発注しました。 ラインを完成させるために、ステリラインは、Claranor のパルス紫外線 (UV) 光滅菌ソリューションを使用して RTU 浴槽を除染するための補完的な機械とアイソレーター、およびロボット浴槽除染システム (RTDS2) を提供しました。

プロジェクトの主要サプライヤーとして、ステリラインは次の機械を提供し、すべての機器を独自のターンキー設計に組み込む責任を負いました。 バイアルプッシャーローディングシステム (VP300); 脱パイロジェントンネル (ST0-CCS);

リニアベルトトランスファー（LBT）に接続された回転テーブル（RT600）。 キャッパー用オープンアクセス制限バリアシステム (ORABS) の下にある半自動デバッグ機 (SDB)。 ロボット浴槽除染システム (RTDS2); アイソレーター下の自動ロボットデリッド/デリライナーマシン（ADE）。 充填機アイソレータ (ISO); ポジティブダイバーティングシステム (PDS); 凍結乾燥機ローダー/アンローダー用の層流空気流システム (LAF)。 キャッパー用の ORABS。

5 つのプロバイダーは初めて連携し、2022 年までにソリューションを提供するために力を合わせました。ラインではバルク容器と RTU 容器の両方でガラス容器を処理する必要があったため、各製品の一次包装プロセスのさまざまなステップを処理するには柔軟性が不可欠でした。プレゼンテーション。

RTU 形式のバイアル、シリンジ、またはカートリッジで構成されるガラス製品は、熱成形プラスチック槽に入れられて届き、ライナーとタイベックのバリア蓋で密封されています。 浴槽は二重袋に入れられ、カートンに入れられ、パレットに積まれます。 技術者は手動で梱包を解いて二次バッグを取り出し、袋に入れた浴槽をベルトに乗せて半自動デバッグ (SDB) ステーションにスライドさせ、そこで一次バッグが取り出されます。 SDB システムは、制限付きアクセス バリア システム (RABS) 内に配置されています。

Steriline によると、この 3 チャンバー除染システムは、RTU 槽にパルス光技術 (PLT) を採用した初めての装置です。

次に、浴槽が RTDS2 の入口ステーションに配置されます。 Steriline によると、この 3 チャンバー除染システムは、RTU 槽にパルス光技術 (PLT) を採用した初めての装置です。 浴槽は入口チャンバーを通って入り、そこでロボットアームが浴槽を掴んで浴槽の各側面を4つのキセノンランプ（Claranor製）にさらして、1メガワットで一連の強力な0.3マイクロ秒の白色光フラッシュを照射し、十分な電力を供給します。浴槽の表面を完全に除染します。

このシステムには、コンデンサにエネルギーを蓄える発電機が装備されており、トリガーされると、20 キロボルト、300 ジュールのパルスがキセノン ランプに点火し、太陽からの光よりも 50,000 倍強いパルス状の広スペクトル UV 光フラッシュを放射します。地球上の同様の表面積で輝いています。 これにより、充填ラインに入る前に RTU 槽の表面上の微生物が破壊されます。 PLT は、パッケージを傷つけることなく、非常に効率的、効果的、安全な消毒を提供します。

PLT は影では効果がないため、RTDS2 ロボット アームが浴槽を回転させて浴槽のすべての表面をパルス光ランプに曝露し、すべての表面が適切に曝露されて除染されるようにします。

出口チャンバーを通過すると、浴槽は一方向の空気流の下で ADE に排出され、そこでロボット アームがタイベックのバリア蓋を取り外し、浴槽を充填機に移送します。 容器に充填して栓をした後、バイアルは凍結乾燥機 (凍結乾燥が必要な製品の場合) に移動するか、直接キャッピング機に移動して一次包装プロセスを完了します。一方、シリンジとカートリッジはタブ内で充填機から排出されます。

バルクバイアルは別の経路をたどります。バイアルはオーバーラップから手動で取り外され、RA-V4 回転洗浄機の回転テーブルにロードされ、そこでピンサーが各バイアルを自動的に拾い上げ、再配置して最適なスプレー洗浄と乾燥を行います。洗浄ステーションと乾燥ステーションを通過します。

これらの洗浄および乾燥ステーションには、注射用水 (WFI) と圧縮空気を噴霧するためにバイアル内で持ち上げられるニードルが装備されています。 洗浄と乾燥後、バイアルは洗浄機と脱パイロジェントンネルの間のコンベアベルト上に自動的に排出されます。 ロータリー洗浄機の統合制御システムには、プログラマブル ロジック コントローラー (PLC) とヒューマン マシン インターフェイス (HMI) が含まれており、さまざまなバイアルのサイズやタイプに応じて、機械のすべての機能パラメーターが自動的に制御されます。 パラメータ データはさまざまなレシピに保存され、スーパーバイザおよび権限のある担当者はパスワードを介してアクセスできます。

RA-V4 洗浄機の設置面積は 1,500 x 1,476 ミリメートルで、1 時間あたり最大 7,200 個のバイアルを処理できるように設計されています。 バイアルの内部およびプロセス流体と接触する部品は AISI 316L ステンレス鋼で作られ、その他の部品は AISI 304 ステンレス鋼で作られています。 RA-V4 は、現在の適正製造基準 (cGMP)、適正自動製造基準 (GAMP)、および連邦規則集パート 11 (21 CFR パート 11) のタイトル 21 の要件に準拠しています。

バイアルが洗浄されると、VP300 バイアルプッシャー (LAF の下) がバイアルを ST0-CCS 脱パイロジェントンネル (長さ 1,670 mm x 幅 1,260 mm x 高さ 2,400 mm) に移動します。 ST0-CCSは、インレットチャンバー、ホットチャンバー、クーリングチャンバーの3つのチャンバーで構成されています。

層流ユニットを備えたインレットチャンバーはガラス製品を乾燥および予熱し、高温チャンバーからの熱風の逆流からバイアルを保護します。 ホットチャンバーは、発熱物質除去のためにガラス製品を熱サイクルにさらします。 処理は、必要な 6 log の減少結果を達成するために、250° ～ 340°C の温度範囲でガラス製品を処理します。 (ログリダクションとは、除染によって除去される生きた微生物の相対数を表すために使用される数学用語です。)このプロセスの期間は、生産速度のニーズに応じて変化します。 この機械は、バイアルのサイズに応じて独自の時間と温度パラメータに設定された検証済みのレシピに従います。

冷却チャンバーは、制御された冷却でガラス製品から熱を除去し、バイアルへの熱衝撃を軽減します。 トンネル出口の断熱気密ドアには、耐高温性の膨張式ガスケットが装備されており、冷却チャンバーの滅菌中に充填アイソレーターを保護します。 冷却チャンバーは、高効率微粒子空気 (HEPA) フィルターによって 160°C の温度で滅菌されます。 ST0-CCS コンベア ベルト幅は 300 mm で、発熱物質除去は 242 立方メートル/時 (m3/h) の吸入空気によって実行されます。 ガラス製品の冷却が適切な温度に達すると、バイアルはリニアベルトトランスファー上に排出され、RT600 回転テーブルに到達します。

バイアルはベルトコンベアに乗せられ、充填アイソレーターに入ります。 ロボットアームがバイアルの列を一度に掴み、空の巣に挿入します。 ネストが充填されると、ロボットはそのネストを Colanar 充填および栓抜き機の充填ステーションに置き、そこで必要に応じて充填および栓がされます。 2 番目のロボットは、充填され栓がされたバイアルを取り出し、シャッター ゲートを通って充填アイソレーターから出るコンベア上に置きます。 製品に凍結乾燥が必要な場合、バイアルは IMA 凍結乾燥機に排出されるか、キャッピング プロセスのために Genesis キャッピング機に直接送られます。

機械に加えて、ステリラインは、Colanar 充填機に必要な ISO とキャッピング機に必要な ORABS を提供しました。 ステリリン ISO は、無菌製品を生産するように設計されており、その中にはオペレーターにとって無毒な製品もあれば、人間の細胞に影響を及ぼし損傷を与える可能性のある腫瘍薬などの有毒な製品もあります。

ISO は、外部環境からラインの内部空間を妥協なく継続的に分離することを維持します。 HEPA フィルターを通した一方向の空気はプロセス領域上を垂直に流れ、ISO 5 クリーンルーム要件を満たします。 内部と外部の圧力差は排気ファンによって維持されます。 排気はバッグイン/バッグアウトフィルターによってHEPAフィルターにかけられます。

製品と接触する ISO の表面は AISI 316L ステンレス鋼で作られ、製品および消毒液と接触しない部分は AISI 304L ステンレス鋼で作られています。 トリクランプ継手を備えた洗浄液配管は AISI 316L ステンレス鋼製です。 ISO には、技術者の介入や環境モニタリング (EM) コンポーネントの取り扱いのための手袋も装備されており、生存粒子と非生存粒子の継続的な EM を提供します。 ISO の統合制御システムは、PLC とタッチスクリーン HMI を備えています。

このプロジェクトに参加したサプライヤー 5 社が協力して、RTU タブ内の 2 ～ 100R バイアル、0.5 ～ 5 mL シリンジ、および 3 mL カートリッジを 1 時間あたり最大 3,000 ユニット処理するラインを開発しました。 さらに、このラインは 2R から 100mL-V153 までのバイアルを大量に管理でき、1 時間あたり 900 ～ 3,000 ユニットの生産能力を備えています。

ラインは一度に 1 つの生産サイクルを実行できますが、凍結乾燥機は製品の凍結乾燥に最大で数日かかる場合があり、独立して動作するように設計されており、ラインの残りの部分は必要のない生産バッチの管理を行います。凍結乾燥するため、凍結乾燥機をバイパスできます。

最も多くの機械を供給する企業として、ステリラインはサプライヤーのチームと BSM の間の調整活動を調整しました。 寸法から速度、容量に至るまでの技術的な不一致を解決し、機械の監視制御システムとデータ収集システムを統合するために、Colanar と Genesis との会議が予定されていました。

さらに、プロジェクトの展開中、サプライヤーはパンデミック中の世界的な供給不足により、電気・電子部品のサプライチェーンの問題に直面しました。 HMI 画面の納品が遅れ、プロジェクトを予定通りに完了することが困難になりました。

BSM と連携して、ステリラインは、バルクを処理する機械と RTU タブを処理する機械の工場受け入れテストを分割しました。 2021 年 8 月に、米国と EU 間の移動が制限されていたため、RA-V4、VP300、および ST0-CCS がリモートでテストされました。 ステリラインは、BSM が施設から監督する手順を撮影し、ライブ ストリーミングするために一連のカメラを導入しました。

2021 年 11 月に旅行が再び可能になったとき、BSM チームの立会いのもと、ステリラインで各アイソレータ (RT600、LBT、SDB、RTDS2、および ADE) に加えてラインの RTU セクションがテストされました。 2022 年 2 月に、ラインの残りの部分が BSM に引き渡されました。 その後、ステリリンはマシンを設置して起動し、サイト受け入れテストを実施しました。

このラインにより同社の生産能力が向上し、BSM は柔軟な最先端の設備により臨床研究で顧客にサービスを提供し、新規研究者を誘致できるようになりました。

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